Manuela Alphons studierte an der Schauspielschule Bochum und erhielt 1968 ihr erstes Engagement am Deutschen Theater Göttingen. Weitere Stationen waren u.a. das Schauspiel Köln, das Deutsche Schauspielhaus in Hamburg, das Schauspiel Frankfurt, das Düsseldorfer Schauspielhaus und das Schauspielhaus Bochum. Darüber hinaus war sie an den Wuppertaler Bühnen bei Pina Bausch, am Theater Oberhausen und am Theater Bonn zu sehen. Manuela Alphons wurde für ihre schauspielerischen Leistungen vielfach ausgezeichnet, u.a. 1979 und 1998 als Schauspielerin des Jahres. In den vergangenen Jahren gastierte sie regelmäßig am Düsseldorfer Schauspielhaus. Für ihre Darstellung der Maria in Turrinis „Josef und Maria“ wurde sie 2016 als Beste Schauspielerin des Landes NRW nominiert.